高效颗粒空气过滤器在制药GMP车间中的合规性验证
概述
高效颗粒空气过滤器（High-Efficiency Particulate Air Filter，简称HEPA滤器）是制药工业洁净环境控制体系中的核心组件之一。其主要功能是通过物理拦截、扩散、惯性碰撞和静电吸附等机制，去除空气中0.3微米以上的悬浮颗粒物，确保洁净区空气质量符合《药品生产质量管理规范》（GMP）的相关要求。随着我国对药品安全与质量监管的日益严格，以及国际药品注册标准（如FDA cGMP、EU GMP）的不断接轨，HEPA过滤器在制药GMP车间中的合规性验证已成为洁净系统确认（Commissioning and Qualification）的关键环节。
本文将系统阐述高效颗粒空气过滤器的技术参数、安装要求、性能测试方法、验证流程及其在国内外制药行业中的应用标准，并结合权威文献与法规指南，深入分析其在GMP环境下的合规性保障机制。
一、高效颗粒空气过滤器定义与分类
1.1 定义
根据中华人民共和国国家标准《GB/T 13554-2020 高效空气过滤器》的定义，高效颗粒空气过滤器是指对粒径≥0.3μm的粒子具有不低于99.97%捕集效率的空气过滤装置。其过滤介质通常采用超细玻璃纤维纸或聚丙烯熔喷材料，以多层折叠方式增加有效过滤面积。
在美国，美国采暖、制冷与空调工程师学会（ASHRAE）在其标准 ASHRAE 52.2-2017 中将HEPA过滤器归类为“Minimum Efficiency Reporting Value”（MERV）等级20及以上的设备。而在欧洲，EN 1822:2009标准则依据“最易穿透粒径”（Most Penetrating Particle Size, MPPS）对HEPA与ULPA（超高效）过滤器进行分级。
1.2 分类标准
| 标准体系 | 分级类型 | 过滤效率（MPPS） | 适用场景 |
|---|---|---|---|
| GB/T 13554-2020（中国） | A类（普效）、B类（高效）、C类（亚高效）、D类（超高效） | D类：≥99.995% @0.3μm | 制药A/B级洁净区 |
| EN 1822:2009（欧盟） | H13、H14、H15、H16、U17-U20 | H14：≥99.995% @MPPS；H13：≥99.97% | EU GMP A/B级 |
| IEST RP-CC001.5（美国） | HEPA（H13-H14）、ULPA（U15-U16） | H14：≥99.99% | FDA无菌操作区 |
注：MPPS（Most Penetrating Particle Size）指过滤器最难过滤的颗粒尺寸，通常在0.1–0.3μm之间。
二、HEPA过滤器在制药GMP车间中的作用
在制药企业中，尤其是无菌药品（如注射剂、疫苗、生物制品）的生产过程中，空气洁净度直接关系到产品的微生物与微粒污染风险。根据中国《药品生产质量管理规范（2010年修订）》附录1“无菌药品”第27条规定：
“洁净区的空气净化系统应当经过确认并定期进行再确认，高效过滤器应定期检漏。”
因此，HEPA过滤器的主要作用包括：
- 控制悬浮微粒浓度：确保ISO 14644-1规定的洁净度等级（如A级对应ISO 5级）；
- 防止交叉污染：在多产品共线生产中隔离不同活性成分；
- 维持压差梯度：配合送风系统实现洁净区正压控制；
- 支持无菌工艺：在无菌灌装、冻干等关键操作中提供动态保护。
三、关键产品技术参数
以下为典型HEPA过滤器在制药GMP环境中的技术参数表：
| 参数项 | 典型值/范围 | 说明 |
|---|---|---|
| 过滤效率 | ≥99.995% @0.3μm（H14级） | 符合EN 1822 H14标准 |
| 初阻力 | ≤220 Pa | 新装状态下初始压降 |
| 终阻力 | ≤450 Pa | 建议更换阈值 |
| 额定风量 | 800–1500 m³/h（依尺寸而定） | 常见610×610×292mm模块 |
| 框架材质 | 铝合金/镀锌钢板/不锈钢 | 不锈钢适用于高湿或腐蚀环境 |
| 密封方式 | 聚氨酯发泡胶/机械压紧+液槽密封 | 液槽密封便于更换 |
| 使用寿命 | 3–7年（视环境而定） | 受前级过滤器保护程度影响 |
| 耐温范围 | -20℃ ~ +80℃ | 短时可耐受100℃高温灭菌 |
| 微生物截留率 | >99.99%（针对0.3–0.6μm芽孢） | 参考PDA TR40数据 |
数据来源：中国医药设备工程协会《洁净室设计与验证指南》（2021）、Camfil AB Technical Data Sheet F7/F8 Series、AAF International Product Catalogue 2023.
四、HEPA过滤器的安装与系统集成
4.1 安装位置
在制药GMP车间中，HEPA过滤器通常安装于以下位置：
- 顶棚式安装：用于A级层流罩（LAF）或生物安全柜；
- 侧壁安装：在小型洁净室或传递窗中使用；
- 集中式处理机组（AHU）末端：作为送风系统的最后一道屏障。
4.2 安装要求
根据《洁净厂房设计规范》（GB 50073-2013）第9.3.6条：
“高效过滤器应在系统试运行12小时以上且上游空气含尘浓度稳定后安装，安装过程应避免损伤滤纸。”
实际安装需满足以下条件：
| 要求项目 | 规范要求 |
|---|---|
| 安装方向 | 必须按气流方向标识安装，严禁反向 |
| 密封性 | 采用液槽密封时，密封液（如硅油）应填充至2/3深度 |
| 支撑结构 | 承重框架变形量≤1/1000跨度 |
| 邻近空间 | 上游需预留≥5倍管径直管段以保证气流均匀 |
五、合规性验证流程
HEPA过滤器的合规性验证属于“设施设备确认”（FAT/SAT）与“性能确认”（PQ）的重要组成部分，遵循V模型验证原则，涵盖IQ（安装确认）、OQ（运行确认）和PQ（性能确认）三个阶段。
5.1 IQ（安装确认）
| 验证项目 | 验证内容 | 接受标准 | 文件依据 |
|---|---|---|---|
| 型号核对 | 过滤器型号、序列号 | 与采购订单一致 | 设备台账 |
| 外观检查 | 无破损、变形、锈蚀 | 目视无缺陷 | 安装记录 |
| 安装方式 | 液槽/压紧/螺栓固定 | 符合设计图纸 | 施工图册 |
| 文件完整性 | 出厂检测报告、合格证 | 齐全可追溯 | 质量档案 |
5.2 OQ（运行确认）
| 测试项目 | 方法 | 标准 | 引用标准 |
|---|---|---|---|
| 初阻力测试 | 差压计测量上下游压差 | ≤标称值±10% | GB/T 13554-2020 |
| 气密性检查 | DOP/PAO气溶胶检漏法 | 扫描速率≤5 cm/s，泄漏率<0.01% | ISO 14644-3:2019 |
| 风速均匀性 | 多点风速仪测量出风口 | 变异系数≤15% | IEST-RP-CC002.3 |
气溶胶检漏测试详解
气溶胶检漏是OQ阶段的核心测试。常用气溶胶包括：
- DOP（邻苯二甲酸二辛酯）：传统试剂，因潜在毒性逐渐被替代；
- PAO（聚α烯烃）：更安全环保，符合OSHA标准；
- Emery 3004矿物油：适用于高温灭菌后检测。
测试步骤如下：
- 在HEPA上游发生PAO气溶胶，浓度控制在10–20 μg/L；
- 使用光度计（如TSI 5C）在下游距滤器表面2–5 cm处以5 cm/s速度扫描；
- 发现泄漏点时标记并记录坐标；
-
泄漏率计算公式：
$$
text{泄漏率} (%) = frac{C{text{downstream}}}{C{text{upstream}}} times 100%
$$接受标准：单点泄漏率不得超过0.01%，总面积泄漏率累计≤0.005%。
参考文献：
- 美国粒子学会（IEST）《Recommended Practice CC-034.1: HEPA and ULPA Filter Leak Testing》（2020）
- 国家食品药品监督管理总局《无菌药品生产工艺模拟试验指南》（2019）
5.3 PQ（性能确认）
PQ阶段关注长期运行下的稳定性，主要包括：
| 项目 | 频率 | 方法 | 标准 |
|---|---|---|---|
| 悬浮粒子监测 | 每季度 | 激光粒子计数器（如Met One 3400B） | ISO 14644-1 Class 5（A级） |
| 微生物沉降菌 | 每月 | 90mm营养琼脂平板暴露4小时 | ≤1 CFU/4h（A级） |
| 风量/换气次数 | 半年一次 | 风量罩测量总送风量 | A级≥60次/h |
| 再检漏测试 | 每年一次或更换后 | PAO扫描法 | 同OQ标准 |
注：A级洁净区需满足动态与静态双重标准，详见EU GMP Annex 1 (2022) 第8章。
六、国内外法规与指南对比
| 法规/指南 | 发布机构 | 关键要求 | 差异点 |
|---|---|---|---|
| 《药品生产质量管理规范（2010年修订）》 | NMPA（中国） | HEPA需定期检漏，记录保存至少5年 | 未明确检漏频率 |
| EU GMP Annex 1 (2022) | EMA（欧盟） | HEPA必须在安装、更换后进行完整性测试；建议使用PAO法 | 强调“首次使用前”测试 |
| FDA cGMP 21 CFR Part 211 | FDA（美国） | 空气净化系统应验证，确保防止污染 | 更侧重系统整体性能 |
| ISO 14644-3:2019 | ISO国际标准化组织 | 规定了HEPA检漏的仪器、方法、判定准则 | 全球通用技术基准 |
| PDA Technical Report No.40 | 注射剂协会（PDA） | 提出HEPA对微生物的截留能力验证建议 | 补充微生物挑战试验概念 |
特别说明：2022年更新的EU GMP Annex 1明确提出“任何进入A级区的空气都必须经过除菌级过滤”，并将HEPA完整性测试列为强制要求，标志着全球监管趋严。
七、常见问题与风险控制
7.1 典型失效模式
| 失效类型 | 原因 | 后果 | 控制措施 |
|---|---|---|---|
| 滤纸穿孔 | 运输损伤、安装不当 | 局部泄漏，粒子超标 | 安装前目视检查 |
| 密封老化 | 长期高温高湿 | 整体泄漏率上升 | 定期更换密封条 |
| 堵塞 | 前级过滤器失效 | 风量下降，压差报警 | 实施压差监控与预警 |
| 微生物滋生 | 潮湿环境+有机物沉积 | 引入内源性污染 | 控制相对湿度<65% |
7.2 风险控制策略
- 预防性维护计划（PM）：建立基于时间与压差的双重更换机制；
- 在线监测系统：部分高端车间已部署无线压差传感器与粒子实时监控网络；
- 变更控制：任何过滤器更换均需执行变更管理程序，并重新进行PQ；
- 供应商审计：选择通过ISO 9001与ISO 13485认证的制造商，如Camfil、Donaldson、AAF等。
八、案例分析：某生物制药企业HEPA验证实践
某国内知名单抗生产企业在建设B级背景下的A级无菌灌装线时，采用了以下HEPA验证方案：
- 过滤器规格：H14级，610×610×292 mm，不锈钢边框，液槽密封；
- 验证周期：IQ/OQ于洁净室竣工后完成，PQ持续6个月；
- 检漏方法：使用TSI PortaCount Plus 8525进行PAO扫描，上游浓度设定为20 μg/L；
- 结果：共检测32台HEPA，发现1台存在0.008%局部泄漏，经硅胶修补后复测合格；
- 后续管理：接入BMS系统，实时监控压差变化，设置380 Pa报警阈值。
该项目顺利通过NMPA GMP认证，并获得EMA预审认可，验证文件成为ANDA申报附件之一。
九、发展趋势与技术创新
随着智能制造与数字化工厂的推进，HEPA过滤器的验证正朝着智能化、自动化方向发展：
- 智能滤网：嵌入RFID芯片，自动记录安装时间、批次、检测历史；
- AI辅助诊断：利用机器学习分析压差曲线，预测堵塞趋势；
- 自修复涂层：新型纳米材料可在微小破损处自动聚合修复；
- 绿色替代材料：开发可降解滤材，减少医疗废弃物负担。
据《Journal of Pharmaceutical Innovation》（2023）报道，已有企业试点“数字孪生”洁净室系统，将HEPA性能数据实时映射至虚拟模型，实现远程验证与故障预判。
十、参考文献
- 国家药品监督管理局. 《药品生产质量管理规范（2010年修订）》[Z]. 2011.
- European Commission. EudraLex – Volume 4: Good Manufacturing Practice (GMP) Annex 1: Manufacture of Sterile Medicinal Products (2022 update) [S].
- ASHRAE. ASHRAE Standard 52.2-2017, Method of Testing General Ventilation Air-Cleaning Devices for Removal Efficiency by Particle Size [S].
- ISO. ISO 14644-3:2019, Cleanrooms and associated controlled environments — Part 3: Test methods [S].
- IEST. IEST-RP-CC034.1: HEPA and ULPA Filter Leak Testing [S]. 2020.
- PDA. Technical Report No.40: Sterilizing Filtration of Liquids [R]. 2019.
- 中国国家标准化管理委员会. GB/T 13554-2020 高效空气过滤器 [S].
- 中国国家标准化管理委员会. GB 50073-2013 洁净厂房设计规范 [S].
- Camfil. "High Efficiency Air Filters for Critical Environments" [EB/OL]. https://www.camfil.com, 2023.
- AAF International. "HEPA & ULPA Filters Product Guide" [Z]. 2023 Edition.
- Zhang, L., et al. "Integrity Testing of HEPA Filters in Pharmaceutical Cleanrooms: A Comparative Study of PAO and DOP Methods." Journal of Aerosol Science, vol. 158, 2022, p. 105732.
- Wang, Y. "Application of Digital Twin Technology in Pharmaceutical Facility Qualification." Journal of Pharmaceutical Innovation, vol. 18, no. 2, 2023, pp. 145–156.
相关术语解释
HEPA：High-Efficiency Particulate Air，高效颗粒空气过滤器，能去除空气中≥0.3μm颗粒物的过滤设备。
MPPS：Most Penetrating Particle Size，最易穿透粒径，衡量过滤器性能的关键指标。
GMP：Good Manufacturing Practice，药品生产质量管理规范，确保药品安全有效的质量管理体系。
PQ：Performance Qualification，性能确认，验证设备在实际运行条件下是否持续满足要求。
PAO：Polyalphaolefin，聚α烯烃，一种常用于HEPA检漏的气溶胶发生液，安全性优于DOP。
编者注
本文内容依据现行国家标准、国际指南及行业最佳实践编写，适用于制药企业工程技术人员、QA/QC人员及验证专员参考。具体实施应结合企业实际情况，并由具备资质的专业机构执行。
