医药GMP认证环境构建：超高效无隔板过滤器完整性检测方法

1. 引言

在医药生产过程中，洁净室（Cleanroom）是保障药品质量、防止微生物和微粒污染的关键设施。根据《药品生产质量管理规范》（GMP）的要求，洁净区空气洁净度等级需达到ISO 14644-1标准中的相应级别（如A级、B级、C级、D级），其中高效空气过滤器（HEPA, High-Efficiency Particulate Air Filter）或超高效空气过滤器（ULPA, Ultra-Low Penetration Air Filter）是实现高洁净度的核心设备。

近年来，随着制药工业对无菌制剂、生物制品等高风险产品生产要求的不断提高，超高效无隔板过滤器因其体积小、风阻低、容尘量大、安装灵活等优势，在GMP洁净厂房中得到广泛应用。然而，过滤器在长期运行过程中可能因机械损伤、密封失效、老化等原因导致性能下降，从而影响洁净环境的稳定性。因此，过滤器完整性检测成为GMP认证与日常监控中不可或缺的重要环节。

本文系统阐述超高效无隔板过滤器在医药GMP环境中的应用背景、结构特点、完整性检测原理、主流检测方法、国内外标准体系，并结合典型产品参数进行对比分析，旨在为制药企业、工程设计单位及验证机构提供科学、系统的参考依据。

2. 超高效无隔板过滤器概述

2.1 定义与分类

超高效无隔板过滤器（Ultra-Low Penetration Air Filter with Pleated Media, No Separator Frame）是一种采用超细玻璃纤维滤纸作为过滤介质，通过波浪形折叠方式增加有效过滤面积，且不使用金属或塑料隔板支撑的高效空气过滤器。其过滤效率通常达到H13级以上（按EN 1822:2009标准），对0.3μm颗粒的过滤效率≥99.95%，部分ULPA级别可达U15以上，效率高达99.9995%。

过滤器类型	标准代号	过滤效率（0.3μm）	应用场景
HEPA H13	EN 1822:2009 / GB/T 13554-2020	≥99.95%	洁净室送风末端
HEPA H14	EN 1822:2009 / GB/T 13554-2020	≥99.995%	A/B级洁净区
ULPA U15	EN 1822:2009 / GB/T 13554-2020	≥99.9995%	生物安全实验室、无菌灌装线

注：中国国家标准GB/T 13554-2020《高效空气过滤器》等效采用EN 1822:2009，明确划分了H10-H14及U15-U17等级。

2.2 结构特点

与传统有隔板过滤器相比，无隔板过滤器具有以下显著优势：

结构紧凑：采用铝箔或热熔胶分隔支撑，减少内部空间占用；
低阻力：风速分布均匀，初阻力可低至100Pa以下；
高容尘量：多层折叠设计提升纳污能力；
轻量化：重量仅为有隔板产品的60%-70%；
易于安装：适用于模块化FFU（风机过滤单元）系统。

3. GMP对过滤器完整性的法规要求

3.1 国内法规依据

根据国家药品监督管理局发布的《药品生产质量管理规范》（2010年修订）附录1《无菌药品》第34条规定：

“应当定期对高效过滤器进行完整性测试，以确认其密封性和过滤性能。测试频率应基于风险评估确定，通常不少于每年一次。”

此外，《洁净厂房设计规范》（GB 50073-2013）第6.4.3条指出：

“洁净室送风系统中的高效过滤器应进行现场检漏，宜采用扫描法或总效率法检测其完整性。”

3.2 国际标准与指南

美国FDA《Guidance for Industry: Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing》（2004）强调：

“Each HEPA filter should be tested for integrity upon installation and periodically thereafter using an appropriate challenge aerosol and detection method.”
欧盟GMP Annex 1 (2022) 第8.48条明确规定：

“Filters should be integrity tested after installation and after any event that could compromise the seal or structure of the filter. Testing should be performed at least annually.”
ISO 14644-3:2019《洁净室及相关受控环境——第3部分：测试方法》提供了详细的过滤器检漏程序，推荐使用气溶胶光度计法或粒子计数器扫描法。

4. 完整性检测原理

过滤器完整性检测的核心目标是验证其物理结构是否完好，是否存在穿孔、裂缝、边框泄漏或安装缝隙等缺陷。检测方法通常依赖于向过滤器上游施加一种已知浓度的挑战性气溶胶（Challenge Aerosol），然后在下游使用高灵敏度仪器探测穿透粒子浓度。

当过滤器存在泄漏点时，下游将检测到异常高的粒子信号，形成“泄漏峰”（Leak Peak）。通过定量分析该信号强度与位置，可判断泄漏程度及具体位置。

5. 主流完整性检测方法

5.1 光度计法（Photometer Method）

原理

利用多分散油性气溶胶（如DOP、DEHS、PAO）作为挑战源，通过光散射原理测量上下游气溶胶浓度比值，计算穿透率。若穿透率超过设定阈值（通常为0.01%），则判定不合格。

适用范围

适用于HEPA H13/H14级过滤器，广泛用于制药、医院、电子行业。

操作流程

上游发生PAO气溶胶，浓度维持在10–100 μg/L；
使用光度计在下游距滤纸表面2–5 cm处以≤5 cm/s速度扫描；
记录最大穿透点数值；
判定标准：穿透率 ≤ 0.01%（即效率≥99.99%）。

参数	推荐值
气溶胶类型	PAO-4（聚α烯烃）或DEHS
上游浓度	20 ± 5 μg/L
扫描速度	≤5 cm/s
探头尺寸	1 in²（约6.5 cm²）圆形探头
验收标准	穿透率 ≤ 0.01%

参考文献：ANSI/ASHRAE 52.2-2017《Method of Testing General Ventilation Air-Cleaning Devices for Removal Efficiency by Particle Size》

5.2 粒子计数器扫描法（Particle Counter Scan Method）

原理

采用单分散或近似单分散气溶胶（如PSL微球），配合激光粒子计数器，在下游逐点测量≥0.3μm或≥0.5μm粒子数量，计算局部穿透率。

优点

分辨率高，可精确定位微小泄漏点；适用于ULPA过滤器检测。

缺陷

成本较高，需校准粒子计数器；对操作人员技术要求高。

参数	推荐值
气溶胶粒径	0.3 μm 或 0.5 μm PSL
上游粒子浓度	1×10⁵ ~ 1×10⁷ particles/L
下游采样流量	≥1 ft³/min（28.3 L/min）
扫描间距	≤2 inches（5 cm）
验收标准	局部穿透率 ≤ 0.01% 或 ≤3倍背景噪声

参考文献：IEST-RP-CC034.3《Testing HEPA and ULPA Filter Systems》（Institute of Environmental Sciences and Technology）

5.3 压降法（Pressure Drop Method）

原理

监测过滤器运行过程中的压差变化趋势。若压差突然下降，可能提示滤材破损或框架松动。

局限性

无法定位泄漏点，仅作为辅助手段，不能替代直接检漏。

参数	正常范围
初阻力	100–250 Pa
终阻力报警值	400–600 Pa
异常波动	±20% within short period

来源：GB/T 13554-2020《高效空气过滤器》

6. 检测设备与仪器选型

设备名称	功能描述	典型型号	制造商	参考价格（人民币）
PAO发生器	产生稳定浓度气溶胶	TSI 8009	TSI Incorporated（美）	￥80,000
光度计	测量气溶胶浓度	TSI 8130	TSI Incorporated	￥120,000
手持式粒子计数器	实时检测下游粒子	Met One 3413	AMETEK（美）	￥60,000
自动扫描机器人	自动化扫描检测	AeroTrak® FM 3500	TSI	￥250,000
数字式微压计	监测压差	DWYER 475	Dwyer Instruments（美）	￥5,000

数据来源：各厂商官网公开报价（2023年）

7. 典型超高效无隔板过滤器产品参数对比

下表选取国内外知名品牌的典型ULPA级无隔板过滤器进行参数比较：

品牌	型号	尺寸（mm）	额定风量（m³/h）	初阻力（Pa）	效率等级	框架材料	适用标准
Camfil（瑞典）	Hi-Flo ES ULPA	610×610×90	1,200	110	U15	铝合金	EN 1822, ISO 14644
AAF（美国）	MicroVeteK ULPA	484×484×90	1,000	105	U15	镀锌钢+密封胶	ASHRAE 52.2
KLC（中国·苏州）	KLC-ULPA-610	610×610×90	1,150	115	U15	铝合金	GB/T 13554-2020
Freudenberg（德国）	F8U15	575×575×90	1,100	108	U15	不锈钢	DIN 24184
SUNRISE（中国·深圳）	SR-ULPA-484	484×484×90	980	120	U15	铝合金	ISO 14644-3

注：所有产品均通过第三方检测机构（如SGS、TÜV）认证，符合GMP审计要求。

8. 检测实施流程与注意事项

8.1 检测前准备

确保空调系统稳定运行至少15分钟；
关闭洁净室内干扰源（如层流罩、传递窗）；
对检测仪器进行零点校准与跨度校准；
设置上游气溶胶发生器浓度并稳定10分钟。

8.2 扫描路径规划

建议采用“S”型或“回”字形路径，覆盖整个过滤器表面及边框区域，尤其注意：

滤纸拼接缝；
密封胶边缘；
框架连接处；
FFU箱体接口。

8.3 泄漏判定与处理

一旦发现泄漏点，应立即标记位置，并采取以下措施：

小面积泄漏（<0.01%穿透率）：可用硅酮密封胶修补；
大面积破损或边框泄漏：必须更换整块过滤器；
更换后须重新进行完整性测试并记录归档。

9. 国内外研究进展与技术趋势

9.1 在线实时监测系统

近年来，欧美领先制药企业已开始部署在线过滤器完整性监测系统（Online Integrity Monitoring System），通过永久安装的粒子传感器网络，实现对关键区域HEPA/ULPA过滤器的连续监控。

例如，瑞士Lonza公司在其无菌生产车间采用了由PMS（Particle Measuring Systems）提供的FIMS®（Filter Integrity Monitoring System），可在不停机状态下实时预警潜在泄漏事件（Smith et al., Pharmaceutical Engineering, 2021）。

9.2 新型纳米纤维滤材

研究表明，采用静电纺丝技术制备的聚乳酸（PLA）或聚丙烯腈（PAN）纳米纤维膜，可在保持低压降的同时提升对亚微米颗粒的捕集效率（Zhang et al., Journal of Membrane Science, 2022）。此类材料有望在未来替代传统玻璃纤维滤纸，进一步提高过滤器可靠性。

9.3 人工智能辅助诊断

MIT研究人员开发了一种基于机器学习的泄漏识别算法，能够从大量扫描数据中自动识别异常模式，减少人为误判风险（Chen & Wang, Building and Environment, 2023）。该技术已在部分智能洁净室管理系统中试点应用。

10. 常见问题与解决方案

问题现象	可能原因	解决方案
下游粒子浓度偏高但无明显泄漏点	上游浓度不稳定或仪器未校准	重新校准光度计，检查气溶胶发生器输出
边框区域频繁泄漏	密封胶老化或安装不当	更换密封材料，改进安装工艺
压差异常升高	积尘过多或前置过滤器失效	清洗或更换预过滤器，考虑提前更换主过滤器
自动扫描系统误报	背景干扰或探头污染	增加屏蔽措施，定期清洁探头

11. 文件记录与合规性管理

根据GMP要求，每次完整性检测均需形成完整的验证文件包，包括但不限于：

检测方案（Protocol）
仪器校准证书
气溶胶发生器标定记录
扫描路径图示
原始数据打印件
检测报告（含结论与签名）
偏差说明（如有）

所有文档应保存至过滤器生命周期结束后至少5年，供药监部门审计查验。

12. 案例分析：某生物制药企业A级区过滤器检漏实践

某国内知名单抗生产企业在其A级灌装线FFU系统中安装了Camfil Hi-Flo ES ULPA过滤器（610×610×90）。年度例行检测中，使用TSI 8130光度计配合8009 PAO发生器进行扫描。

检测条件如下：

上游PAO浓度：22 μg/L
扫描速度：4 cm/s
探头距离：3 cm
采样周期：1秒/点

结果发现一处位于右上角边框的局部穿透率为0.018%，超出0.01%限值。经排查为运输过程中轻微碰撞导致密封胶开裂。企业立即停机修补并复测，合格后恢复生产。此次事件被纳入偏差管理系统，并触发了运输防护SOP的修订。

13. 总结与展望（非结语性质）

超高效无隔板过滤器作为现代医药GMP洁净环境的核心组件，其性能稳定性直接关系到最终产品的无菌保证水平。完整性检测不仅是法规强制要求的技术动作，更是企业质量风险管理的重要组成部分。

随着智能制造与数字化转型的推进，未来过滤器检测将朝着自动化、智能化、远程化方向发展。同时，新型环保气溶胶（如水基气溶胶）、可重复使用滤材、自修复涂层等前沿技术的应用，也将为洁净技术带来革命性变革。

对于制药企业而言，建立科学的过滤器全生命周期管理体系，涵盖选型、安装、验证、维护、退役等各个环节，是确保GMP合规、提升产品质量可靠性的必由之路。