高效过滤器完整性测试方法及其在GMP认证中的应用
1. 引言
高效过滤器（High Efficiency Particulate Air Filter，简称HEPA）是洁净室系统中核心的空气处理设备之一，广泛应用于制药、生物技术、医院手术室、半导体制造等对空气质量要求极高的领域。其主要功能是去除空气中直径≥0.3微米的颗粒物，过滤效率通常不低于99.97%。在药品生产过程中，空气洁净度直接关系到产品的无菌性和质量稳定性，因此高效过滤器的性能可靠性至关重要。
为确保高效过滤器在实际运行中持续有效，必须定期进行完整性测试（Integrity Test），以验证其是否存在泄漏或破损。该测试不仅是设备维护的重要环节，更是《药品生产质量管理规范》（Good Manufacturing Practice, GMP）认证中的强制性要求。本文将系统介绍高效过滤器完整性测试的原理、常用方法、关键参数、国内外标准及在GMP认证中的具体应用，并结合国内外权威文献和行业实践进行深入分析。
2. 高效过滤器概述
2.1 定义与分类
根据美国国家标准学会/美国采暖、制冷与空调工程师学会（ANSI/ASHRAE）标准52.2-2017，高效过滤器是指对粒径0.3μm颗粒物的过滤效率达到99.97%以上的空气过滤器。国际标准化组织（ISO）在ISO 16890:2016中也对空气过滤器的分级进行了重新定义，但HEPA仍沿用传统分类体系。
按照欧洲标准EN 1822:2009，高效过滤器可分为以下等级：
| 过滤器等级 | 粒径（μm） | 最易穿透粒径效率（MPPS） |
|---|---|---|
| H10 | 0.1–0.2 | ≥85% |
| H11 | 0.1–0.2 | ≥95% |
| H12 | 0.1–0.2 | ≥99.5% |
| H13 | 0.1–0.2 | ≥99.95% |
| H14 | 0.1–0.2 | ≥99.995% |
| U15–U17 | 超高效（ULPA） |
其中，H13及以上等级常用于GMP A/B级洁净区。
2.2 主要结构与材料
高效过滤器通常由以下部分构成：
- 滤料：多采用玻璃纤维纸，具有高比表面积和低阻力特性；
- 分隔板：铝箔或纸制，用于形成波纹状通道，增加过滤面积；
- 外框：镀锌钢板、铝合金或不锈钢，保证结构强度；
- 密封胶：聚氨酯或硅酮胶，防止旁路泄漏；
- 防护网：前后置金属网，防止物理损伤。
3. 高效过滤器完整性测试原理
完整性测试的核心目标是检测过滤器本体、边框密封及安装接口是否存在泄漏点。测试基于“挑战气溶胶”通过过滤介质后下游浓度的变化来判断其完整性。
测试的基本原理如下：
- 在上游引入已知浓度的单分散或多分散气溶胶颗粒（如DOP、PAO、PSL等）；
- 使用光度计或粒子计数器测量上游和下游的颗粒浓度；
- 计算穿透率或泄漏率，判断是否超过允许阈值。
若下游检测到显著高于背景值的颗粒浓度，则说明存在局部泄漏，需定位并修复。
4. 常见完整性测试方法
目前国际上广泛采用的高效过滤器完整性测试方法主要包括光度计法和粒子计数器法，分别适用于不同等级的过滤器和应用场景。
4.1 光度计法（Photometer Method）
又称气溶胶光度法，适用于H10-H13级过滤器，尤其常见于制药行业的常规检漏。
测试流程：
- 上游发生气溶胶（常用PAO—聚α烯烃）；
- 使用光度计测量上游浓度（设为100%基准）；
- 下游用光度计扫描整个过滤器表面及边框；
- 泄漏率计算公式：
[
text{泄漏率} (%) = frac{C{text{down}}}{C{text{up}}} times 100%
]
其中 ( C{text{down}} ) 为下游浓度，( C{text{up}} ) 为上游浓度。
接受标准：
- 单点最大泄漏率 ≤ 0.01%（即穿透率≤0.01%）
- 平均穿透率 ≤ 0.005%
优点与局限：
| 项目 | 内容 |
|---|---|
| 优点 | 设备成本低、操作简便、适合大面积扫描 |
| 局限 | 分辨率较低，难以检测超细颗粒泄漏；不适用于ULPA级过滤器 |
参考标准：
- ISO 14611-1:2010《洁净室及相关受控环境—高效和超高效空气过滤器性能测试》
- USP 《洁净室和其他受控环境的微生物控制》
4.2 粒子计数器法（Particle Counter Method）
又称计数扫描法，主要用于H14及以上级别或ULPA过滤器，精度更高。
测试流程：
- 上游注入PSL（聚苯乙烯乳胶）微球或DOP气溶胶；
- 使用冷凝粒子计数器（CNC）或光学粒子计数器测量上下游0.3μm以上颗粒数量；
- 扫描速度控制在5 cm/s以内，探头距过滤器表面1–5 cm；
- 泄漏判定依据ISO 14611-1规定的最大允许泄漏值。
接受标准（依据EN 1822:2009）：
| 过滤器等级 | MPPS效率 | 允许最大局部穿透率 |
|---|---|---|
| H13 | 99.95% | 0.25% |
| H14 | 99.995% | 0.025% |
| U15 | 99.9995% | 0.0025% |
| U16 | 99.99995% | 0.00025% |
注：MPPS（Most Penetrating Particle Size）指最易穿透粒径，通常在0.1–0.3μm之间。
优点与局限：
| 项目 | 内容 |
|---|---|
| 优点 | 高灵敏度、可定量分析、适用于高效率过滤器 |
| 局限 | 设备昂贵、需校准频繁、操作复杂 |
参考标准：
- EN 1822:2009《High efficiency air filters (HEPA and ULPA)》
- IEST-G-CC001.3《HEPA and ULPA Filter Leak Tests》
4.3 其他辅助检测方法
| 方法 | 原理 | 应用场景 |
|---|---|---|
| 示踪气体法（SF₆） | 利用六氟化硫作为示踪气体，质谱仪检测 | 大型通风系统、难以接近区域 |
| 荧光素钠法 | 气溶胶含荧光染料，紫外灯下观察泄漏点 | 教学演示、初步筛查 |
| 压降监测法 | 监测过滤器前后压差变化趋势 | 日常监控，非替代完整性测试 |
5. 测试设备与关键参数
5.1 主要测试仪器参数对比
| 设备类型 | 型号示例 | 检测粒径范围 | 浓度测量范围 | 数据输出方式 | 校准周期 |
|---|---|---|---|---|---|
| 光度计 | TSI 3151 | 0.1–5 μm | 0.0001–100 μg/L | 模拟/数字显示 | 每年一次 |
| 冷凝粒子计数器 | TSI 3788 | 0.007–3 μm | 0–1×10⁷ particles/cm³ | USB/RS232 | 每6个月 |
| 气溶胶发生器 | TSI 8120（PAO） | 0.3 μm（MMD） | 10–100 μg/L可调 | 恒流输出 | 每年 |
| 氦质谱检漏仪 | INFICON ASM 340 | He分子级 | 1×10⁻¹² mbar·L/s | 实时报警 | 每季度 |
来源：TSI Incorporated 技术手册（2022）
5.2 关键操作参数控制
| 参数 | 推荐值 | 说明 |
|---|---|---|
| 扫描速度 | ≤5 cm/s | 防止漏检 |
| 探头距离 | 1–5 cm | 避免扰动气流 |
| 上游浓度 | 10–20 μg/L（PAO） | 保证信噪比 |
| 气流速度 | ≥0.3 m/s | 确保均匀分布 |
| 温湿度 | 20±5°C, RH 30–70% | 减少干扰 |
6. 国内外法规与标准要求
6.1 中国GMP（2010年修订版）相关规定
《药品生产质量管理规范》（2010年修订）附录1《无菌药品》第44条明确指出：
“应当定期对洁净区的悬浮粒子和微生物进行动态监测，必要时进行表面微生物监测。洁净区空气净化系统应经过确认，并定期进行再确认。高效过滤器应当定期进行检漏试验。”
此外，《医药工业洁净厂房设计标准》（GB 50457-2019）第9.4.3条规定：
“高效空气过滤器安装后应进行现场检漏，检漏方法可采用扫描法，检漏合格标准应符合现行国家标准或行业标准的要求。”
6.2 美国FDA与cGMP要求
美国食品药品监督管理局（FDA）在其《Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing — Current Good Manufacturing Practice》指南中强调：
“HEPA filters must be tested for integrity after installation and periodically thereafter (e.g., annually). The test should demonstrate that the filter meets its specified efficiency and is free of leaks.”
即：高效过滤器在安装后及周期性使用中必须进行完整性测试，确保其效率达标且无泄漏。
6.3 欧盟GMP Annex 1（2022年更新）
新版欧盟GMP附录1《Manufacture of Sterile Medicinal Products》第8.10条指出：
“HEPA filters should be integrity tested at time of installation and thereafter at defined intervals. Testing frequency should be based on risk assessment but typically annually. Any replacement or maintenance work affecting the filter system should trigger re-testing.”
同时规定A级区使用的过滤器必须满足H14级或更高标准，并采用粒子计数法进行验证。
7. 完整性测试在GMP认证中的实际应用
7.1 测试时机与频率
| 阶段 | 测试要求 | 依据 |
|---|---|---|
| 新建/改造完成后 | 安装后首次完整性测试 | GB 50457-2019 |
| 正常运行期间 | 每年至少一次 | ISPE Baseline Guide Vol.3 |
| 过滤器更换后 | 必须重新测试 | EU GMP Annex 1 |
| 发生重大维修或震动后 | 触发式再测试 | FDA Guidance |
| A/B级区域 | 建议每6个月一次 | 企业SOP（基于风险评估） |
7.2 典型应用场景案例
案例一：某生物制药企业A级层流罩检漏
- 设备：BSC II级生物安全柜（配备H14过滤器）
- 方法：PAO光度计法
- 结果：初始测试发现边框一处泄漏率达0.08%，经重新紧固密封后复测为0.003%，符合标准。
- 影响：避免潜在污染风险，保障细胞培养环境无菌。
案例二：冻干车间HVAC系统年度验证
- 范围：全车间28台高效送风口
- 方法：粒子计数器法（TSI 3788）
- 数据记录：所有点位穿透率<0.01%，平均0.004%
- 结论：系统完整性良好，通过GMP审计。
7.3 数据记录与文件管理要求
GMP要求所有测试活动必须形成完整的书面记录，包括但不限于：
- 测试日期、地点、人员；
- 使用仪器型号及校准状态；
- 气溶胶类型与浓度；
- 扫描路径图（建议附平面图标注）；
- 各测点数据表格；
- 异常处理措施与复测结果；
- 最终结论与签字确认。
此类文件需保存至设备退役后至少5年，供监管机构审查。
8. 常见问题与对策
| 问题现象 | 可能原因 | 解决方案 |
|---|---|---|
| 下游浓度异常升高 | 密封胶老化、框架变形 | 更换密封材料，调整安装结构 |
| 上游浓度不稳定 | 气溶胶发生器故障 | 清洁喷嘴，检查油量与压缩空气压力 |
| 扫描数据波动大 | 探头移动过快或距离不当 | 规范操作流程，加强培训 |
| 多次复测仍不合格 | 滤纸破损或褶皱断裂 | 更换过滤器，追溯采购质量 |
| 环境背景值高 | 测试前未充分自净 | 延长自净时间至≥20分钟 |
9. 技术发展趋势
随着智能制造和数字化转型推进，高效过滤器完整性测试正朝着自动化、智能化方向发展：
- 自动扫描机器人：搭载激光导航与粒子传感器的机器人可实现无人值守巡检，提高效率与一致性（如Camfil SmartScan系统）；
- 远程监控平台：通过物联网（IoT）连接传感器，实时上传压差、温湿度与历史测试数据；
- AI数据分析：利用机器学习模型预测过滤器寿命与泄漏风险；
- 绿色气溶胶替代：研发低毒、可降解的替代物（如甘油雾）以减少PAO的环境影响。
据McKinsey & Company（2023）报告预测，到2027年全球约40%的制药企业将部署智能洁净室监控系统，其中完整性测试自动化覆盖率有望达60%以上。
参考文献
- 国家药品监督管理局. 《药品生产质量管理规范》（2010年修订）[Z]. 北京: 中国医药科技出版社, 2011.
- 中华人民共和国住房和城乡建设部. 《医药工业洁净厂房设计标准》（GB 50457-2019）[S]. 北京: 中国计划出版社, 2019.
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- DIN CEN/EN 1822:2009. High efficiency air filters (HEPA and ULPA) [S]. Berlin: Beuth Verlag, 2009.
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- TSI Incorporated. Model 3151 Photometer Operating Manual [Z]. Shoreview: TSI, 2022.
- Camfil. SmartScan Automated Filter Integrity Testing System [EB/OL]. https://www.camfil.com, 2023.
- 百度百科. 高效过滤器 [EB/OL]. https://baike.baidu.com/item/高效过滤器, 2023年10月更新.
- 郭晓磊, 王伟. 洁净室高效过滤器检漏技术比较研究[J]. 洁净与空调技术, 2020(3): 45-49.
- McKinsey & Company. Digital Transformation in Pharma Manufacturing [R]. New York: McKinsey, 2023.
（全文约3,800字）
